一夜暴涨32亿美金！体内基因编辑疗法首次得到验证，黑科技来了

编辑按：本文转载至微信公众号 “氨基财经”，贝壳投研经授发布 。  

早在上世纪80年代，科学家们便开始探索“基因治疗”领域。

但截至目前，真正上市的基因治疗药物寥寥无几，“体内编辑”疗法更是一片荒漠。核心便在于，研发难度极大，安全性又难以得到保障。

眼下，情况似乎有所转机。6月26日，生物科技公司Intellia和再生元宣布，基因编辑疗法NTLA-2001在一期临床试验中取得积极结果：

NTLA-2001“高”剂量组治疗效果碾压标准疗法，并且安全性良好。

比起疗效突出，市场更关注的是安全性数据。体内基因编辑是否会脱靶，安全性究竟如何，此前一直没有临床数据支撑，大家心里都没底。

但现在，NTLA-2001早期临床数据，给市场吃了一颗定心丸。

作为全球首个在体CRISPR基因编辑的临床数据，“安全性良好”这一积极结果无疑宣告了，基于这一技术的新时代正式开启。

这让资本市场异常亢奋。6月28日，Intellia股价大涨50.21%，一夜之间市值暴增32.33亿美金。那么问题来了，梦想究竟能否照进现实呢？

/ 01 /全球首份临床数据，

揭开体内基因编辑疗法面纱

当下，基因编辑技术已经相对成熟，尤其是在“基因魔剪”CRISPR技术诞生后。

CRISPR-Cas系统原本是原核生物的一种天然免疫系统。某些细菌在遭到病毒入侵后，会将病毒的一小段基因，存储到一个称为“CRISPR”的存储空间。

当该细菌再次遇到相同的病毒入侵时，它能靠“记忆”识别病毒，并派出“工兵” Cas蛋白（有多种蛋白，Cas9即为代号9的蛋白），根据记录的基因片段，在相应位置剪断病毒DNA，从而歼灭病毒。

运用这一原理，科学家们将CRISPR-Cas系统制作成了基因编辑工具。相对于此前的基因编辑技术，CRISPR技术具有“操作简单、精准度高、花费便宜”的优点，直接让基因编辑从直板机步入智能机时代。

2020年的诺贝尔化学奖，便颁给了对这一项技术贡献较大的杜德纳和卡彭蒂耶。其中，杜德纳为Intellia公司创始人之一。

理论上，任何突变的基因都可以通过CRISPR-Cas系统纠正。此前，也已经有基于CRISPR技术的临床数据发布。

比如，另一诺贝尔奖获得者卡彭蒂耶背后的公司CRISPR Therapeutics，于2020年12月6日公司发布了针对患有输血依赖性β-地中海贫血的临床试验结果：入组患者治疗效果良好且持久。

不过，相比CRISPR Therapeutics，Intellia公司此次临床试验更受市场关注。这不让人意外，毕竟这是全球第一个公布的体内基因编辑临床数据。

基因编辑治疗，分为体内编辑和体外编辑两种。体外编辑的操作是从病人身上分离细胞，改造后再将其输回，CRISPR Therapeutics展开的输血依赖性β-地中海贫血的临床试验便是体外编辑。

体内基因编辑，则是直接将编辑系统递送至病变部位或需要靶向的器官，在人体内直接改造病变基因。

Intellia公布的NTLA-2001试验，应用的便是体内编辑技术，通过静脉给药，将基因组编辑系统传递到肝脏后，改造人体内的病变基因。

相比体外编辑，体内编辑的难度更大，这也是后者更受市场关注的主要原因。

如果是体外编辑，研发人员可以通过特定的技术，识别脱靶细胞与正常细胞；而在体内，显然很难做到这一点，CRISPR-Cas容易“脱靶”，这可能会改变其他正常的基因，有着巨大的安全隐患。这也让医学界对体内编辑的研究更加谨慎。

当然，科研人员并没有放弃，近些年来一直尝试突破，也有不少研究结果以论文形式发布，但一直苦于没有实打实的临床数据验证。

这种情况下，作为全球首个在体内基因编辑的临床数据，Intellia的NTLA-2001的结果自然备受市场关注。

/ 02 /短期疗效、安全双验证，

临床超预期

从公布的临床结果来看，NTLA-2001试验可谓大获成功。

一款药物的临床试验，主要验证疗效和安全性。在疗效方面，NTLA-2001已经超过当前的标准疗法。

目前，NTLA-2001临床已入组了6名ATTR患者（甲状腺素蛋白淀粉性变样），其中3名接受剂量为0.1mg/kg的剂量，另外3名接受的剂量为0.3mg/kg。

ATTR患者由于TTR基因发生特定突变，导致肝脏产生错伪折叠的转甲状腺素蛋白，这些蛋白沉积会导致器官功能不正常并导致神经损伤。这一疾病的治疗效果， 则通过“TTR蛋白降低水平”来衡量。

当前的标准疗法有两款，分别为Alnylam公司的RNAi疗法Onpattro，和Lonis公司的ASO疗法Tegsedl。前者治疗后TTR蛋白下降比例为81%，后者治疗后TTR蛋白下降比例为79%。

那么，NTLA-2001治疗效果如何呢？

接受治疗后28天，NTLA-2001 0.1mg/kg剂量组TTR平均下降52%，0.3 mg/kg剂量组TTR平均下降87%，其中高剂量组3明患者TTR分别下降80%、84%、96%。

从结果来看，NTLA-20010.3 mg/kg剂量组的确优于当前的标准疗法。另外，相比于标准疗法，NTLA-2001还有一大优势，方便。 

 “一次治疗，终身受益”，这是开发基因编辑疗法的最终目标。所以，理论上NTLA-2001一次给药，可以实现长期治愈，而标准疗法给药间隔最长的Onpattro，也要三周一次，Tegsedl则是每周一次。

从疗效以及用药便捷度来看，NTLA-2001无疑具有替代传统疗法的潜力。这不无可能。根据临床数据，NTLA-2001的安全性也十分良好。

接受治疗后第28天，两个剂量组的患者均未发现严重不良事件和肝脏问题。

从公布结果来看，不良反应事件主要集中在低剂量组患者身上，但所有不良反应事件均为一级。通常来说，根据反应程度，三级以上不良反应事件才需要重点关注。

上文提及，体内编辑的最大顾虑便是“脱靶效应”，这势必会引发安全问题。而从当前临床不良反应事件级别来看，体内编辑安全性十分良好，可以在短期内打消各方人士的顾虑。显然，这一临床超出市场预期。

/ 03 /

长期疗效、副作用如何？

还需时间验证的答案

体内编辑之所以更受关注，还有一个重要原因是，应用场景相比体外编辑更加广泛。

这是因为，体外编辑由于细胞需要离体，所以候选细胞种类有限，主要是造血干细胞及T淋巴细胞等，只能针对血液细胞相关的疾病，应用场景相对受限。

而体内编辑的选择很多。从机制来看，体内编辑可以直接靶向的组织和器官相对分散，既可以是肝脏，也可以是眼部，甚至是脑部等。

如此一来，针对的疾病范围便会大大增加，不仅能治疗各类神经系统疾病、视网膜病变等，针对实体瘤开展治疗也不无可能。

这使得体内编辑市场潜在空间，相比体外编辑要大得多。以肿瘤市场为例，目前整个肿瘤市场，实体瘤占比超过90%，而血液瘤占比仅有10%，差距显而易见。

也难怪，在NTLA-2001临床初步成功之际，资本市场便用真金白银，表达了对这一结果的强烈看好。当然，对大部分投资者来说，乐观之余，也要保持谨慎。

一方面，NTLA-2001临床只是一期临床的早期数据。当前，结果只是基于6人的研究得出，随着后续入组患者人数增多，优异结果能否保持值得关注。

根据CMR国际研究中心分析，从2010年到2017年，新药开发从一期临床到产品上市的成功率仅6-7%，即便是二期临床的产品，最终成功上市的概率也只有15%。医药研发，失败者总是大多数，更何况是难度更高的基因编辑。

另一方面，基因编辑的长期安全性和不良反应究竟如何，也有待观察。

毕竟，一次治疗终身受益的概念真的能否实现，现在谁都不能给出答案。更重要的是，基因编辑会永久性地改变细胞的DNA，那么它的长期安全性会不会存在问题，这同样需要时间给出答案。

但不管怎么说，NTLA-2001积极的结果，为这一技术的发展开了个好头。