KRASG12C抑制剂：没有PD-1的命，得了PD-1的病

编辑按：本文转载至微信公众号 “   氨基财经  ” ，贝壳投研经授发布 。

虽然一度被认为是不可成药靶点，但还是有企业突出重围。

5月28日，海外医药巨头安进的KRAS G12C抑制剂获FDA批准上市。这是全球首款获批上市的KRAS靶点药物。历史被彻底改写。

安进打破KRAS靶点不可成药一说，国内药企必然为之振奋。当前，超过20家国内药企对KRAS G12C虎视眈眈。

其中，处于临床或申请临床的企业共5家，还有20余家企业已经申请了专利。没有一家药企愿意放过成为下一个药王的机会。

尽管距离药品上市还远，但看上去，KRAS G12C抑制剂早已成为了又一个竞争激烈程度不输PD-1的市场。

遗憾的是，国内患者群体规模偏小，注定了KRAS G12C抑制剂不会成为下一个PD-1。

安进摘得“圣杯”背后，

打破KRAS不可成药历史

安进KRAS G12C抑制剂获批让人兴奋之处在于，KRAS靶点“不可成药”成为历史。

作为人类历史上第一个被发现的致癌基因，RAS基因突变与约20%的肿瘤有关。RAS基因突变，会不断刺激细胞增殖、迁移，导致肿瘤发生，常见于胰腺癌、结直肠癌、肺癌领域。

KRAS基因突变则是RAS基因突变中，最为常见的种类，占比约85%。也就是说，KRAS基因突变占与17%左右的肿瘤相关。

虽然早在30年前，这一致癌机制便被科学家发现，但成药之路却颇为坎坷。核心原因在于，不管是直接“杀死”基因突变的KRAS蛋白，还是抑制其复制功能，都很困难。

KRAS蛋白是一种非常小的分子，表面相对光滑，难以找到用于药物结合的“口袋”，无法直接消灭；KRAS对提供能量的核苷酸GTP具有超强的亲和力，因此药物很难与GTP竞争，战斗力偏弱。

如何治疗KRAS基因突变导致的癌症，俨然成为了医学界难啃的一块硬骨头。但在攻克肿瘤的这条路上，人类始终没有放弃。眼下，安进便率先在KRAS基因突变的细分领域，实现了突破。

KRAS G12C是KRAS基因突变的一种。科学家们发现，KRAS G12C突变体蛋白上面，竟然存在着一个可以与小分子药物结合的“口袋”。

理论上，让小分子化合物与这个“口袋”结合，可以导致KRAS G12C突变体“失活”。最终，设想得到验证。

安进KRAS G12C抑制剂开展的Ⅰ/Ⅱ临床试验结果显示，针对124名KRAS G12C突变阳性的非小细胞患者治疗，36%的受试者效果显著，81%的患者实现疾病控制。

正是基于这一结果，安进KRAS G12C抑制剂获批上市，创造了历史。

KRAS G12国内受众偏窄，

不好讲的商业化故事

安进KRAS G12C抑制剂获批上市，还只是药企在与KRAS斗争中迈出的一小步。不同于广谱抗癌药PD-1，KRAS G12C抑制剂的患者群体相对小众。

上文提及，KRAS G12C只是KRAS基因突变的一种。KRAS G12C基因突变，在整个KRAS患者群体中的占比并不大。

就全球范围来看，KRAS基因突变主要存在于非小细胞癌、结直肠癌和胰腺癌中，占比分别为25%、40%、95%。

细分到KRAS G12C突变领域，患者群体规模大幅缩小。其中，全球非小细胞癌患者中，这一突变占比为11%，结直肠癌占比仅有3.3%，胰腺癌更是低至1.9%。

而在KRAS基因突变引起的主要癌症结直肠癌和胰腺癌中，大部分突变不是KRAS G12C引起的，而是其他亚型，比如G12D、G12V等。

也就是说，KRAS G12C抑制剂，核心应用场景是非小细胞癌。

这依然值得投资者关注。作为肺癌领域重要基因突变之一，KRAS G12C基因突变患者群体规模已经不小。2019年，全球新增非小细胞癌患者数量大约为183万例。算下来，KRAS G12C基因突变新增患者大约是12.98万人。

基于这一群体，全球KRAS G12C抑制剂市场突破百亿美金并非遥不可及。但有一点需要注意的是，对海内外药企来说，开发KRAS G12C抑制剂的商业化前景，却大有不同。

这是因为KRAS G12C突变在不同人群中分布略有不同。KRAS G12C突变在亚洲范围内，便略显罕见。

年初，《新英格兰医学杂志》发表的一篇文章显示，在分析超3万患者数据分析后，哈佛医学院布莱根妇女医院发现，在KRAS G12C突变最为常见的非小细胞癌中，白人患病概率为13%，黑人为10.9%，亚裔患者只有3.6%。

这一研究结果，与国内学者研究相近。2020年，广东省肺癌研究所所长吴一龙团队发表的一项大规模统计发现，中国非小细胞肺癌患者中，只有约3%是KRAS G12C突变。

2019年，国内新增非小细胞癌患者为76.1万人。也就是说，只有2万左右的非小细胞癌患者，是KRAS G12C突变导致的。考虑到国内患者的支付能力，这一市场规模必然不大。

显然，对于国内药企来说，KRAS G12C抑制剂的故事，必然不如PD-1好讲。

药企扎堆，

国内热度堪比PD-1

虽然国内KRAS G12C抑制剂受众规模不大，但竞争强度似乎不会太低。

据丁香园数据库及CDE官网，国内KARS G12C抑制剂研发药企中，进入临床阶段的还仅有益方生物，产品处于Ⅰ期临床。

虽然进入临床的不多，但潜在入局者不少。目前，加科思的JAB-21822、贝达药业的BPI-421286和勤浩药业的GH35已获批临床，浙江劲方药业的gfh925正在临床申请阶段。

除了自主研发，一些药企更是把目光，瞄向了更为省事的引进模式上。安进获批上市的KRAS G12C抑制剂，中国区权益便属于百济神州。

今年5月末，BD之王再鼎医药也重金入局，以3.38亿美元的价格，引进了Mirati Therapeutics公司KRAS G12C抑制剂中国地区商业化权益。

除了以上药企，还有不少药企蓄力争夺KRAS G12C抑制剂市场。

据国家知识产权局信息显示，国内已经公开KRAS G12C抑制剂专利的药企超20家，包括豪森药业、信达生物、百济神州、微境生物、正大天晴等。

对于药企来说，研发速度是关键。从这个角度来说，走在前头的益方生物和加科思等，会有一定优势。

当然，从进度来看，各家药企在国内的研发，并没有真正拉开差距。这意味着，未来KRAS G12C抑制剂很可能会密集登场，竞争压力自然也会成倍放大。

受众规模较小竞争却激烈，国内KRAS G12C抑制剂领域，诞生重磅炸弹药物的难度俨然不小。

不过，一些药企在布局国内的同时，将目光瞄向了海外。比如加科思的JAB-21822已经在美国获批临床。

国内企业产品，若能在海外顺利上市并占据一席之地，或许能逃离“内卷”的命运。

国产KRAS G12C抑制剂的终局将会是什么？让我们静静观察。