230亿美金市场角逐战：铁打的“美女病”，流水的药王

这是一种让人痛不欲生的疾病。

起初，症状可能跟普通感冒差不多，头疼无力、四肢发软，但渐渐地你会发现，身体逐渐不受控制，行走变得困难，大小便逐渐失禁，甚至视力也出现问题……

经过一段时间，症状虽然可能会缓解，但也只会是暂时的。你不知道何时，又会复发。“病魔”常伴左右，隐患重重。每一次复发，患者情况会越来越糟糕。反复发作后，患者可能会残疾，甚至死亡。

这一病症，在医学界被称之为 “多发性硬化症”，由中枢神经系统疾病引起。

对此，你或许比较陌生。不奇怪，这是一个罕见疾病。全球发病率约为0.5-3‰。国内发病率相对不高，患者数量不到4万人。

但放眼全球，有近300万人受多发性硬化症折磨。其中，约三分之二是女性。所以，多发性硬化症还有个别称：美女病。

为什么女性更容易被“病魔”盯上，目前医学界尚无答案。更悲剧的是，多发性硬化症的发病机制，至今也没有人完全搞清楚。

这也导致，目前尚无一款药物能够真正治愈多发性硬化症。当前的药物，主要作用是延缓发作时间，患者需要终身服药。

从商业角度来说，患者群体不小加上用药持续时间长，“美女病”市场值得药企投入。根据弗若斯特沙利文数据，2018年全球多发性硬化症市场规模达到230亿美元。

诱人的市场规模下，多发性硬化症治疗药物持续诞生。自1993年以来，共有近20款药物被FDA批准用于治疗多发性硬化症，“药王”频繁登场。

目前来看，在多发性硬化症还无法被治愈的情况下，随着疗效不断改进，“药王”还会持续更迭……

被抛弃的干扰素

干扰素，可以说是生物药里的“板蓝根”。不管是病毒感染，还是免疫疾病，各类治疗方案中，你总能见到它的身影。

这也不难理解。干扰素是免疫系统的“兴奋剂”，可以增加人体“免疫功能”。可别说，在各类疾病的临床中，干扰素还真有一定作用。针对多发性硬化症，干扰素也有“疗效”。

1998年，一篇发表于《柳叶刀》的文章显示，干扰素能够延缓多发性硬化症的复发时间。

该临床设置了22μg和44μg两个剂量组。结果显示，小剂量组将首次复发时间延长了3个月，高剂量组则延长了5个月。

虽然干扰素需要注射不是特别方便，并且副作用也不小，但在没有特效药的情况下，一度成为多发性患者的最重要选择，至今依然占据重要身位。

这一点，通过明星产品的收入情况，你会有深切感受。最为典型的代表，是百健（Biogen）公司的Avonex。

1996年获批的Avonex，诞生后迅速成为“印钞机”。2013年，该产品销售额一度超过30亿美金。

在干扰素治疗多发性硬化症时代，重磅药物可不只有Avonex一个。默克的Rebif2012年巅峰时期销售额达26亿美金，拜耳的Betaferon也超过10亿美金。

不过，由于使用不便且副作用明显，在任何疾病治疗领域，干扰素只是一个过渡作用。随着更好疗效产品出现，干扰素便会逐渐式微。

当前，干扰素已经不是多发性硬化症治疗主流。2020年，百健干扰素产品销售额，已经下降至20亿美金，且还没有止跌的趋势。可以预见，干扰素会在多发性硬化症市场，慢慢淡出。

败给专利的克帕松

因为干扰素缺点明显，多发性硬化症患者对于治疗，有更迫切的需求。这种情况下，克帕松挺身而出。

克帕松由以色列仿制药巨头Teva推出，1996年获批上市，与百健的Avonex属于同时代产品。

克帕松是是一种人工合成的肽类制剂，由谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸和赖氨酸混合而成。在治疗多发性硬化症患者中，克帕松具有双重作用机制，可在中枢神经系统内外调节大脑病变部位炎症的同时，控制神经退化，并加强修复。

作为首款多发性硬化症治疗领域的非干扰素产品，上市之初，克帕松在市场上的个性化标签为：对使用干扰素β无效或不耐受的患者仍然有效。

而在后续与干扰素产品的头对头试验中，也展现了不错的疗效。2009年，梯瓦年报公布的结果显示，低剂量干扰素疗效不如克帕松；高剂量干扰素疗效与克帕松难分伯仲。

经过多年的患者教育，克帕松年销售也是逐渐水涨船高。2016年，克帕松销售额达42.23亿美元，超过了Avonex。

但再牛的神药，也怕四个字：“专利到期”。在仿制药业务遭受冲击的同时，Copaxone专利于2015年到期。

受仿制药冲击，克帕松年销售额以肉眼可见的速度下降。2020年，只剩下13.37亿美金。前浪，渐渐消失在沙滩上。

芬戈莫德开始由盛转衰

在肿瘤领域，精准治疗是发展趋势，神经系统疾病也不例外。芬戈莫徳便是这样一款产品。

芬戈莫徳由诺华制药开发，是一种细胞外信号分子S1P（膦酸鞘氨醇）调节剂，通过减少免疫细胞对神经系统的接触，降低免疫细胞对髓鞘的攻击频率，进而缓解病情。

事实证明，芬戈莫徳疗效不错。

在与干扰素头对头的研究中，与服用干扰素的患者相比，芬戈莫徳组患者在一年内的复发率降低了52%。

2018年，诺华公布芬戈莫徳与克帕松的头对比研究结果。数据显示，与克帕松相比，芬戈莫徳使患者在一年内的复发率，降低40.7%。

不过，在此之前，凭借全球首款口服药的buff，芬戈莫徳已经充分俘获了患者的“信任”。

自2010年上市后，芬戈莫徳销售额水涨船高。2011年营收为4.94亿美元，2012年便达到11.95亿美元。2018年，芬戈莫徳的销售额直达顶峰——33.41亿美元。

路线遗憾的是，芬戈莫徳当下离多发性硬化症王者之位越来越远。一方面，行业中口服类产品已经不少；另一方面，2019年，芬戈莫徳专利已经到期。

2020年，芬戈莫徳销售额已经下滑至30.03亿美元。看起来，芬戈莫徳会成为第二个克帕松。

富马酸二甲酯即将陨落

在多发性硬化症市场，百健是当之无愧的药王。

把百健送到“药王”高位的，除了干扰素产品，还有2013年获批上市的富马酸二甲酯。这是百健开发的，第一款治疗多发性硬化症的口服用药。

富马酸二甲酯是一种烟酸受体，通过激活Nrf2相关的抗氧化信号通路，启动中枢神经系统自我保护系统，以减少神经髓鞘质受损。

从疗效来看，富马酸二甲酯不输芬戈莫徳。根据百健2017年公布的数据，富马酸二甲酯超过另外一款获批的口服药特立氟胺，与芬戈莫得则具有同等的疗效。

2019年，百健公布了富马酸二甲酯最新真实世界数据。此次关于真实世界的研究192名参与者，时间跨度不少于10年。

结果显示，51%的患者在研究期间无复发情况；此外，64%的患者在研究期间身体失控程度并未恶化，行走能力并未受损。并且，富马酸二甲酯的安全性良好。

疗效不差，加上百健建立起来的销售网络，富马酸二甲酯在上市后，迅速在多发性硬化症市场站稳了阵脚。

上市当年，富马酸二甲酯销售额便达到8.76亿美金，2019年已经攀升至44.33亿美金，加冕新一代“药王”。

不过，随着专利到期，富马酸二甲酯的好日子也已经到头。2020年，富马酸二甲酯销售额已经下降至39.05亿美元。

留给特立氟胺的好日子不多了

当下的药王中，日子过的舒坦的不多，赛诺菲研制的特立氟胺算一个。

特立氟胺也是一种选择性抑制剂，不过机制与芬戈莫徳略有不同。它通过抑制DHODH酶的活性，来减少自身抗原的炎症反应。

DHODH酶是免疫细胞（如T细胞和B细胞）快速增殖时，所需要的一种关键线粒体酶。阻止了免疫细胞“增殖”的原料，免疫细胞数量自然会减少，那么神经系统遭受的攻击压力也会减小。

除了抑制DHODH酶的活性外，特立氟胺同时还可抑制蛋白酪氨酸激酶和环氧化酶-2——另外两种引发多发性硬化症的罪魁祸首。

看起来，特立氟胺的疗效不错。

根据三期临床结果显示，与安慰剂组相比，两个特立氟胺治疗组的 年复发率均下降，7mg 组和 14mg 组分别下降了 31.2% 和 31.5%。并且，残疾进展也下降。14mg 组将患者的残疾风险度下降了69%。

在相对不错的疗效下，特立氟胺上市后销售额逐年攀升。2020年，特立氟胺销售额为25.04亿美元。

不过，虽然近些年营收还在增长，但特立氟胺的滋润日子已经不多。一方面，特立氟胺的专利将于2024年过期，专利悬崖难以避免；另一方面，疗效更好的对手出现让其可谓亚历山大。

新药王正在崛起

近年来，随着研究的深入，大家意识到，靶向B细胞治疗多发性硬化症，似乎是一个值得探索的区域。

这是因为，B细胞能有效激活血液中的T细胞，进而触发脑部炎症，因而在治疗多发型硬化症中，靶向B细胞的疗法或许更具治疗前景。

这种情况下，作为有成熟产品的CD20单抗，便被搬上了台面。利妥昔单抗，在肿瘤治疗领域已经是销售额超百亿美金的超级大单品。

理论上，CD20单抗治疗多发性硬化症也不无可能。CD20蛋白位于B细胞表面，与CD20蛋白结合，可诱导致炎B细胞的溶解和耗尽发挥治疗作用。

事实证明，靶向B细胞治疗多发性硬化症的效果不错。

诺华CD20单抗ofatumumab，在与特立氟胺的2项头对头对比试验中完胜：在年复发率方面，ofatumumab组比特立氟胺组分别显著降低51％和58%。

看起来，诺华对于新一代药王的位置虎视眈眈。不过，成为药王之前，ofatumumab还有一座大山要攀越——罗氏的CD20单抗Ocrevus。目前，Ocrevus已经成为多发性硬化症领域的“药王”。

2017年，Ocrevus正式进入市场。2020年，Ocrevus销售额达到47.85亿美金，这仅仅是其获批的第4个年头。表现可谓极其给力。

Ocrevus之所以实力“爆表”，一方面得益于疗效不错，其三期临床对照干扰素的实验显示，存在使疾病年复发率降低近50%等诸多优势；另一方面是因为给药方便，Ocrevus在用药频率上为每6个月注射一次，也就是一年2次。

便捷性方面，诺华的ofatumumab存在劣势。ofatumumab治疗多发性硬化症，需要每月注射一次。这势必不如Ocrevus方便。

当然，最终结果如何，还要用“实力”说话。在CD20单抗领域展开角逐的，也不仅是罗氏和诺华两家公司。谁能胜出，还有待时间验证。

谁是下一个药王

多发性硬化症市场之所以药王频出，核心原因在于患者的需求还得不到解决：治愈。在不能完全治愈的情况下，患者对于更加有效、更加便捷的产品，始终有着强烈需求。

患者的需求，给了药企们掘金的机会。从干扰素到口服药芬戈莫得，再到半年注射一次的CD20单抗，“药王”更迭过程，已经很好的诠释了这一点。

从这一点出发，CD20单抗在治疗多发性硬化症领域，也只不过会是推动历史进程的一款药物，而不是终极杀手。毕竟，CD20单抗也无法治愈多发性硬化症。

仅以当下来说，靶向B细胞的药物，也不仅有CD20单抗。针对这一靶点，赛诺菲等巨头们展开探索的，还有BTK抑制剂。

BTK作为B细胞受体信号通路中的一个关键激酶，对B淋巴细胞、巨噬细胞及小胶质细胞等参与多发性硬化症病理过程的免疫细胞具有重要的调控作用。

因此，BTK抑制剂有望为多发性硬化症等自身免疫性疾病提供新颖的治疗选择。

全球领域来看，包括Ⅲ期临床阶段的产品已经有三款，分别为默克的Evobrutinib、赛诺菲的Tolebrutinib以及罗氏的Fenebrutinib。说不准，这中间就能诞生新的药王。

随着人们对于多发性硬化症的认识更加深刻，未来一定会有更多新的治疗方法诞生。这对于患者来说，无疑是件值得期待的事情。

当然，投资者也同样值得期待。毕竟，“药王”诞生背后，或许就蕴藏着财富密码。

编辑按：本文转载至微信公众号 “   氨基财经   ” 贝壳投研经授发布 。