万春医药市值一天蒸发61%,创新药研发没有投机可言

贝壳号 | 发布于2021-12-02

编辑按:本文转载至微信公众号“氨基财经”,飞鲸投研经授发布 。

在以往的经验中,药物顺利完成临床试验,就可以高枕无忧了。

最近,国产创新药临床试验成功后,却接连在海外折戟的消息则告诉我们并非如此。

12月1日,万春医药宣布收到FDA关于新药申请(NDA)的完整回复函(CRL)。FDA表示已经完成了对公司新药普那布林申请的审查,不能以目前的形式批准普那布林,要求进行第二项注册临床,以获得充分证据来支持新药获批。

消息一出,万春医药股价暴跌61%,市值仅剩1.93亿美元。

3个月前,恒瑞医药才刚刚宣布13亿元引进万春医药的first-in-class新药普那布林。果然,创新药投资有风险。

不过,一切早有征兆。早在9月20日,万春医药在ESMO会议上公布普那布林三期临床的数据细节,当天股价却大跌33%。显然,临床数据不及市场预期。

万春医药折戟的经历也告诉我们,创新药研发没有投机可言。

/ 01/

恒瑞看中的first-in-class药物

对于肿瘤患者来说,化疗是一把双刃剑,杀敌一千,自损八百。

化疗中最常见也是令临床医生最头大的副作用之一,就是白细胞减少、骨髓造血机能障碍等症状。

白细胞减少会导致,人体的抗感染能力降低,极易发生各种感染。一旦被感染,则会出现很高的死亡率。因此,临床上特别重视化疗期间白细胞降低的情况,常常使用“升白药”来提升患者体内白细胞数,以对抗化疗的副作用。

普那布林则是个例外,它可以做到在杀伤肿瘤细胞的同时升高白细胞。

具体来看,普那布林类起到“免疫系统的点火剂”的作用,通过激活免疫防御蛋白鸟嘌呤核苷酸交换因子,加速树突状细胞的成熟及促进抗原呈递,激活T细胞来杀死肿瘤细胞。

同时,普纳布林还能和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)协作,促进白细胞升高。

相比传统的升白药,普纳布林还具有提前阻止白细胞减少、安全性更好、生产价格更低等优势。

恒瑞正是看中了普那布林的潜力,期待它能够与自家的长效G-CSF创新药硫培非格司亭联用,发挥1+1>2的效果。

2021年8月3日,普那布林宣布在非小细胞肺癌二三线患者(2L/3L NSCLC )的全球三期临床研究中达到总生存期的主要终点。临床结果发布次日,万春医药的股价便凌空大涨176%。

当时的结果显示,与标准治疗多西他赛相比,普那布林联合多西他赛在OS(总生存期)主要终点和多项次要终点ORR、PFS、24月生存率、36月生存率、4级中性粒细胞减少症发生率,都具有统计学显著性的差异。

对此,全球知名独立投行的分析师Josh Schimmer表示,这个临床数据出乎意料。他原本只是把普那布林看作为治疗化疗副作用的一款潜在新药,但现在看来,它有潜力直接治疗癌症。这让普那布林有机会成为年销售额超过20亿美金的“重磅炸弹”。

8月26日,恒瑞便宣布与万春达成一笔13亿元的重磅交易,拿到普那布林在大中华地区的独家商业化权益。这项交易,也刷新了本土大型药企与创新药企的交易记录。

但没想到,如今这个“重磅炸弹”却变成了一颗“雷”。

/ 02/

FDA对“投机取巧”说NO

12月1日,万春医药宣布收到FDA关于新药申请的完整回复函,FDA表示已经完成了对普那布林申请的审查,并确定不能以目前的形式批准,要求进行第二项注册临床,以获得充分证据支持CIN适应症的获批。

普那布林遭拒,在不少人看来却并不意外。事实上,9月20日,万春医药在ESMO会议上公布前述三期临床的数据细节,当天股价却暴跌33%。

显然,一切早有征兆。

而早在9月份,Night Market Research就曾预测FDA不会通过普那布林的新药申请。主要原因有以下三点:

第一,普那布林临床期入组的美国患者人数较少。

在与FDA的电话会议中,万春医药表示入组患者中,美国患者占20%,澳大利亚和中国患者占80%。

然而,实际情况并非如此。

万春医药在4月份提交的报告中提到,入组患者中13%来自美国和澳大利亚,87%来自中国。药物代谢和药物动力可能因为人种不同而出现区别。一款新药想要在美国获批上市,仅凭不到13%的美国患者让FDA批准,显然不太可能。

第二,普那布林临床试验的一些关键数据不准确。

万春医药在披露普那布林在NSCLC临床3期试验主要终点时,未披露实际值与中位OS值,仅披露了平均值和对数等级OS显着性。而中位OS值是肿瘤学试验中的标准描述性统计量。

一般情况下,市场默认,没有具体数据披露,等同于数据羞于见人。

并且,万春医药起初并未披露药物的风险比(HR)。在肿瘤学随机临床试验中,经常使用HR来估计至事件发生时间终点的治疗效果,如总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。

在与FDA的电话会议上,万春医药表示HR在预期范围内,而在第二天公司提交给SEC的文件中,HR变为了0.82。要知道,美国临床肿瘤学会 (ASCO)在NSCLC试验中定义HR低于0.8的试验才具有临床意义。换句话说,HR为0.82意味着整体数据没有临床意义。

此外,在提交给SEC的文件中,万春医药删掉了中位总生存期。

2019年,万春医药在SEC文件中称:

“如果第二次中期分析时,中位总生存期的p值小于或等于0.012,试验可能会提前停止,如果p值中位总生存期在第二期中分析大于0.012,研究将继续进行。预计2020年将获得 439名患者死亡事件的试验最终结果。如果中位总生存期的p值最终结果的总生存率小于或等于0.05,则可以声称该研究是成功的”

而2020年交给SEC的文件中,中位总生存期则被删除,改为“如果最终结果的总生存期p值小于或等于0.046,则该研究可以认为是成功的。”

这也被市场视为,万春医药为通过临床试验所做出的讨巧举动。

HR比ASCO定义的水平差,中位OS在临床上不显著。如此,也不难理解FDA为何会拒绝普那布林的临床申请了。

第三点,普那布林入组患者不标准。

2L/3L NSCLC患者,意味着在接受一线治疗失败后,再使用二线三线治疗方法的患者。2017年ASCO更新指南后,将PD-1抑制剂作为化疗后进展患者的一线和二线治疗。

而在普那布林的期临床试验中,仅有15%的患者接受了PD-1的治疗,即仅15%的患者接受了一线或二线治疗。因此,普那布林入组患者并不能代表当前标准下的2L/3L NSCLC患者。

也正因此,多位专家对普那布林的有效性存疑。从万春医药的折戟不难看出,FDA对于临床试验数据可谓锱铢必较,想要心存侥幸通过FDA的审查,不太可能。

/ 03/

创新药挫败启示录

看起来,今年的创新药企日子愈发艰难。

前有康弘药业一纸公告宣布停止康柏西普眼用注射液全球多中心临床试验,如今又有万春医药的普那布林新药申请遭拒。

到底是创新药研发变困难了,还是大家的药物研发能力下降了?

都不是。恰恰相反,这才是创新药研发的常态。创新药屡屡受挫背后,意味着越来越多的创新药企正在走出安全区,向人迹罕至的风险区进发。

世之奇伟、瑰怪,非常之观,常在于险远,而人之所罕至焉,故非有志者不能至也。对于药企来说更是如此,风险的背后是常人难以探寻到的新药机遇。

过去的路走得太快、太成功,反而让我们忘记了,创新药研发九死一生才是常态。

以往,我们其实并未有太多真正意义上的创新药,大部分都是跟在一个成功的靶点或药物背后做fast follow,因此也未曾遇到太多的风险和失败。

仔细想来,中国创新药的发展也不过10年时间,国产创新药没有海外药企那样几十年的积累,能够快速从仿制药跃迁到创新药时代已经是很大的进步。

普那布林遭拒告诉我们,做创新药,没有捷径可走,没有投机可言。对于谋求出海的创新药企来说更是如此,出海绝非易事。海外对于临床实验的设计、临床数据的处理等方方面面都有着更高的要求。

关键还是要通过脚踏实地,以临床未满足的需求为中心,以患者为中心,去发现、研究真正意义上的first in class药物。

未来,在通往创新药的道路上,转型所带来的阵痛还将长期存在,但同时也将会有更多first in class药物诞生,国内一定会诞生顶尖的制药企业,站上全球创新药舞台。

创新药的风险与机遇永远存在,脚踏实地方得始终。

飞鲸投研从多维度分析,整理了一份《成长50》的名单,可以关注同名公众号:"飞鲸投研":feijingtouyan,进行领取(点击复制)

该文观点仅代表作者本人,飞鲸投研系信息发布平台

/阅读下一篇/

睡后收入容易吗?

热门推荐