CDK4/6抑制剂悲歌：metoo创新药还未上市，仿制药已密集“登场”

编辑按：本文转载至微信公众号 “ 氨基财经  ”，贝壳投研经授发布 。  

粉红杀手克星、靶向治疗界宠儿、乳腺癌治疗领域新贵……

作为近年来最具有代表性的靶向药物之一——CDK4/6抑制剂的吸金程度不亚于PD-1抑制剂。

传奇故事始于辉瑞。2015年，辉瑞全球first in class产品哌柏西利一经上市，便取得7.23亿美金的傲人成绩，到2020年，哌柏西利销售额已经突破50亿美元大关。

哌柏西利之后上市的CDK4/6抑制剂，表现也都不错。2020年，诺华的瑞波西利销售额为6.87亿美元，礼来的阿贝西利销售额达9.13亿美元。

面对如此大的蛋糕，国内选手自然不会无动于衷。恒瑞医药、正大天晴等14位国内选手纷纷跟进CDK4/6抑制剂市场，me too大战一触即发。

但悲剧的是，CDK4/6抑制剂me too创新药还未上市，仿制药已经密集登场。仅哌柏西利仿制药，除了获批上市的齐鲁制药首仿产品外，还有5款仿制药处于上市审批阶段。

毫无疑问，国内CDK4/6抑制剂市场杀成红海已成定局。唯一不确定的，只是究竟能内卷到何种程度罢了。

/ 01 /晚期乳腺癌患者新选择，

全球市场逼近70亿美金

谈到CDK4/6抑制剂，晚期乳腺癌患者必然不会陌生。

在CDK4/6抑制剂诞生之前，晚期乳腺癌患者由于经过长期治疗后，会产生耐药性导致生存期较短。随着CDK4/6抑制剂的出现，这一局面得到改善。

根据现有临床数据来看，已经上市的几款CDK4/6抑制剂，联合内分泌疗法一线治疗晚期乳腺癌，患者无进展生存期都能提升近一倍。在肿瘤治疗领域，这称得上是巨大胜利。

那么，在这背后，CDK4/6抑制剂到底有什么魔力？这要从其“身份”说起。

CDK4/6是CDK4和CDK6蛋白的简称，两者都属于细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）家族成员，负责调控细胞分裂周期。

细胞的分裂，需要经历G1期->S期->G2期->M期，四个阶段进行完毕，细胞才算完成分裂繁殖的过程。CDK4/6最直接的功能，是加速细胞从DNA合成前期（G1）进入DNA复制期（S期）。

在CDK4/6蛋白的正常调度下，人体细胞的增殖能够井然有序。但反过来，若CDK4/6出现异常，比如过度表达，就会导致细胞增殖失控。

这并非猜想。目前已经有研究证实的是，多个部位的肿瘤，尤其是乳腺癌中都存在CDK4/6失控导致细胞无序增殖的情况。

在肿瘤精准治疗时代，直接靶向“病灶”是最为有效的治疗方式。因此，CDK4/6抑制剂通过抑制肿瘤细胞CDK4/6蛋白活性，关闭细胞分裂“开关”抑制肿瘤生长，在乳腺癌治疗领域展现出惊人的战斗力。

虽然当前CDK4/6抑制剂仅在乳腺癌领域临床成功，但凭借庞大的患者群体规模，CDK4/6抑制剂2020年销售额已逼近70亿美金，名声大噪。

/ 02 /创新药还未上市，

仿制药已密集“登场”

独特靶点催生出了庞大市场，面对如此大的蛋糕，国内选手自然不会无动于衷。

虽然全球首款CDK4/6抑制剂哌柏西利的专利要到2023年才到期，但改造化合物形式的创新手段不算太难。

我们常说的me too策略，国内药企毫不陌生。早在2016年2月，哌柏西利开始崭露头角之际，恒瑞医药便火速推进CDK4/6抑制剂一期临床。

有成功的先例可以借鉴，研发周期可以缩短不少。仅用时4年，恒瑞医药的CDK4/6抑制剂(SHR6390片)便有望成为首款国产产品。

5月10日，据CDE官网，SHR6390片上市申请拟被纳入优先评审资格，距离商业化仅一步之遥。

不过，虽然CDK4/6抑制剂市场前景诱人，但就国内而言，即便是一哥恒瑞，日子也不会太好过。

Insight数据库显示，当前国内进入临床阶段的CDK4/6抑制剂新药，多达14款。

除了恒瑞医药外，先声药业进展也不慢。通过引进的方式后来居上，先声药业CDK4/6抑制剂目前已进入临床三期阶段。

另外，包括正大天晴、倍而达药业、锦州奥鸿3家药企的产品，也均已进入临床二期。不难预见，国产CDK4/6抑制剂领域，内卷程度不会亚于PD-1。

而比PD-1市场更糟糕的是，创新药还未上市CDK4/6抑制剂仿制药已经密集登场。

2020年12月18日，齐鲁制药的哌柏西利仿制药获药监局批准上市，静待哌柏西利专利于2023年到期，然后杀入市场。

仿制药率先“登场”，也在情理之中。通常而言，一款药物的专利期只有20年，仅研发时间就要超过10年。

由于早期开发不顺利，虽然2003年辉瑞便申请了相关专利，但直到2015年哌柏西利才在美国获批上市，而国内获批则是2018年。

也就是说，2018年登陆国内时，哌柏西利专利期只剩下5年。这种情况下，仿制药企业自然要快速跟进。

相比me too，仿制难度更低，如入局者也会更多。根据Insight数据库，目前国内已有21家企业布局哌柏西利仿制药，处于上市申请阶段的还包括科伦药业、奥赛康、豪森、先声和山香药业5家企业……

看起来，国内CDK4/6抑制剂市场不仅是me too类产品之争，仿制药与创新药的肉搏战也在所难免。

/ 03 /Me too，终将被时代“抛弃”

对于药企来说，若应用恰当，me too不失为一个好策略。

毕竟，新药研发难度太大。业内“双十”的描述并不夸张，即一款新药诞生背后，需要10-15亿美元研发费用和10-12年的开发时间，且在临床研究阶段失败率极高，通常在95%以上。

而在有借鉴产品的情况下，同样的研发费用，产出新药的数量，会远高于真正的创新药。上世纪末，平均每10亿美元的研发投入，日本能产出 24 个新药，而瑞士只有11个，核心原因就在于日本药企主打me too策略。

若把握好节奏，在原研药专利到期之前获批，me too类新药凭借性价比优势，也能成为印钞机。日本医药产业，便是通过me too完成原始积累，从而实现逆袭。

拉长周期来看，me too策略在医药市场极为常见。1975—1994年的20年间，全世界新上市的1000多个新化药中，76％为me too类产品。

也正因此，这一策略在此前也成为国内药企主流。恒瑞正是靠着me too策略执行得当发家致富；贝达药业则凭借一款古老的一代EGFR TKI抑制剂新药，便成功上市，不到5年时间暴涨525%。

但从根本来说，me too策略只是一家药企乃至一个国家医药产业完成原始积累的早期手段，而非可持续发展战略。

原因在于，me too难度不大，随着入局者越来越多，就容易变成we too，即大家都一样。这种情况下，内卷自然无法避免，市场前景暗淡也在所难免。

这一点，日本医药市场发展史依然可以借鉴。上世纪80年代后，随着大量me too药物上市，日本me too药物泛滥，价格战激烈，没有人能成为大赢家。

以临床常用的抗高血压药物β受体类药物为例。1978年，日本市场该类药物获批时间前4的玩家市场份额为90%，到了1992年市场份额下降至8%。核心原因在于，1978年该类新药数量不到10款，到了1992年这一数字已经超过30，内卷太严重。

国内药品价格连年下降，哪有超额利润可图？日本药企镇定思痛，开始抛弃me too策略，走差异化研发道路，最终诞生了第一三共、卫材等全球顶尖药企。

显然，国内也已经到了这一阶段。换句话说，me too策略该退出历史舞台了。